國家“十二五、十三五”科技重大專項多組研究:安絡化纖逆轉肝纖維化和肝硬化療效確切!

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創建時間:2022-09-07 13:49

  編者按:抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎(CHB)治療進展的關鍵,可以有效降低肝硬化和肝細胞癌(HCC)的發生率,但抗病毒治療對肝纖維化進展的控制不理想,需要借助抗纖維化治療藥物。

  中藥在抗纖維化方面具有確切療效。據國家“十二五”科技重大專項課題結果,聯合安絡化纖治療較抗病毒單藥治療顯著改善CHB肝纖維化。在剛剛召開的“第十五屆北京感染病和肝病論壇”上,大會主席、北京大學第一醫院王貴強教授介紹了安絡化纖逆轉肝纖維化和肝硬化的“十三五”重大專項的最新研究進展。

  報告中,王貴強教授從安絡化纖抗肝纖維化取得的重大科技專項成果,到其抗纖維化機制研究、減少終末期事件的作用,再到安絡化纖治療肺纖維化的潛力,為我們描繪了中藥驗方在當代發揮重大臨床作用的清晰脈絡。中國醫學科學院北京協和醫院李太生教授擔任專題主持,并進行了精彩點評?!秶H肝病》特此報道。

  安絡化纖逆轉肝纖維化成果豐

  “十二五”、“十三五”科技重大專項接力支持

  “十二五”重大專項初露鋒芒

  在國家“十二五”重大專項對抗肝纖維化治療研究的支持下,抗病毒治療聯合安絡化纖逆轉肝纖維化/肝硬化研究分別取得了西醫組和中醫組兩項“十二五”傳染病重大專項課題成果。

  西醫組方面,北京大學第一醫院王貴強教授牽頭恩替卡韋(ETV)聯合安絡化纖(ALHX)逆轉肝纖維化/肝硬化進展的隨機、開放(病理盲法閱片)、對照、多中心、前瞻性研究,結果顯示:聯合安絡化纖治療可顯著提高慢性HBV感染者肝纖維化的改善率,并有提高肝纖維化穩定率和降低進展率的趨勢,該項研究成果于2019年7月發表于《中華肝臟病雜志》。

  在基線F<3患者(76例)中,ETV+ALHX聯合組(55.32%)78周治療穩定率比ETV單藥組(31.03%)顯著提高24.29%(P=0.039)(圖1);ETV+ALHX聯合組(68.08%)穩定和改善率較ETV單藥組(51.72%)提高16.36%?! ?img alt="" class="fullScreen" height="419.4647201946472" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123650.jpg" style="float:" width="100%" />

  聯合安絡化纖治療對顯著纖維化患者的改善程度更高?;€F≥3患者(143例)中,ETV+ALHX聯合組(54.74%)78周治療改善率較ETV單藥組(33.33%)顯著提高21.41%(P=0.016)(圖2)?;诖?,“十三五”重大專項對F≥3的患者進行了擴大樣本量研究?!?img alt="" height="461" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123651.jpg" style="float:" width="778" />

  中醫組方面,廣州中醫藥大學第二附屬醫院池曉玲教授牽頭安絡化纖(單用)治療組、雙盲、隨機對照、安慰劑試驗,共納入輕度肝纖維化患者270例,其中ALHX治療組180例,對照組90例,治療48周后147例(治療組106例,對照組41例)患者完成二次肝穿。

  結果顯示,單用ALHX治療組FibroScan值較對照組明顯降低(5.63±2.33vs.6.54±3.80,P=0.036);單用ALHX治療48周,治療組的肝纖維化病理分期逆轉率為37.7%,較對照組的19.5%提高18.2%(P=0.037);單用ALHX治療肝郁脾虛、瘀血阻絡型CHB輕度肝纖維化(G<2,S≤2)患者效果較好。該研究成果發表于《臨床肝膽病雜志》和《民族藥物學雜志》。

  總體而言,中西醫兩項“十二五”重大專項課題研究,具有聯合(中西藥)/非聯合(中藥單用)、盲法/開放(盲讀)等特點;病程覆蓋乙型肝炎所致的輕、中、重度肝纖維化和肝硬化,兩組共納入760例患者,無論是病程覆蓋還是樣本量方面,都具有明顯優勢。

  “十三五”重大專項再添力證

  在“十二五”重大成果的基礎上,2018年,安絡化纖國家“十三五”科技重大專項(西醫組)課題“精準診斷和逆轉乙型肝炎肝纖維化/肝硬化研究”正式啟動,旨在對F≥3的患者進行擴大樣本量研究,制定逆轉顯著肝纖維化/肝硬化的治療方案。

  研究共納入33家臨床單位、585例患者。將符合入組條件的CHB患者按2:1隨機給予ETV+ALHX(393例)治療和ETV單藥(192例)治療,受新冠疫情影響,行PP分析人數為296例(ETV94例,聯合組202例),療程78周。通過對比同一患者治療前后肝臟病理的變化情況,明確聯合治療組和單純抗病毒治療組在逆轉乙型肝炎肝纖維化方面的差別。

  結果顯示,在改善炎癥方面,聯合組78周時炎癥改善率(66.83%)較ETV單藥組(52.13%)顯著提高14.7%(P=0.0158)(圖3);在肝纖維化逆轉方面,ETV+ALHX聯合組(58.42%)較ETV單藥組(44.68%)顯著提高13.74%(P=0.028)?! ?img alt="" class="fullScreen" height="454.6553808948005" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123653.jpg" style="float:" width="100%" />

  值得注意的是,在對217例顯著肝纖維化患者(基線F3-4)的進一步分析發現,治療78周后,ETV+ALHX組的組織學逆轉率(49.01%)比ETV單藥組(31.82%)顯著提高17.19%(P=0.020)(圖4),說明安絡化纖聯合治療對顯著纖維化患者的療效尤為突出?! ?img alt="" class="fullScreen" height="398.0535279805353" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123654.jpg" style="float:" width="100%" />

  此外,兩組的肝硬化(F5-6)比例均明顯降低,聯合組出現1例F0和17例F1患者,ETV單藥組出現3例F1患者(圖5)?! ?img alt="" class="fullScreen" height="387.409200968523" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123655.jpg" style="float:" width="100%" />

  因此,對于顯著肝纖維化的CHB患者,建議在開始抗病毒治療的同時加用抗纖維化治療。相關研究成果發表在《中華肝臟病雜志》和《臨床與轉化肝病雜志》。

  安絡化纖臨床應用基礎牢

  解碼多靶點、多通路逆轉肝纖維化機制

  安絡化纖突出的抗纖維化臨床效果,激發北京大學醫學部莊輝院士、劉學恩教授團隊開展安絡化纖治療CCI4誘導的大鼠肝纖維化的系列研究,結果證實了安絡化纖多靶點和多通路的抗肝纖維化機制,研究成果在《中華肝臟病雜志》和《世界中醫藥雜志英文版》陸續發表。

  2017年,研究顯示安絡化纖能顯著抑制TGFβ1生成及相應Smads信號通路的影響,從而抑制肝星狀細胞(HSC)激活而發揮抗纖維化作用(圖6)。轉化生長因子TGFβ1是作用最強的促纖維化細胞因子,抑制TGFβ1已成為抗纖維化治療的重要靶點?! ?img alt="" class="fullScreen" height="531.3868613138686" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123657.jpg" style="float:" width="100%" />

  2019年,研究發現安絡化纖主要通過改善肝功能、抑制肝星狀細胞激活、增強基質金屬蛋白酶13(MMP-13)的表達、抑制MMP-2和T1MP-1/2的表達等機制發揮抗肝纖維化作用(圖7)?! ?img alt="" class="fullScreen" height="503.4146341463414" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123658.jpg" style="float:" width="100%" />

  同年,進一步深入研究發現,安絡化纖通過增加保護性肝細胞因子過氧化物酶體增殖劑激活受體γ(PPARγ)表達、抑制促纖維化信號通路NF-κB/IκBα等發揮抗纖維化作用。

  總體而言,安絡化纖抗纖維化機制系列研究結果為臨床應用提供基礎理論依據,并使患者獲益。

  安絡化纖臨床療效突出

  改善肝功能,減少終末期事件,提高生存率

  一項恩替卡韋聯合安絡化纖治療56例乙型肝炎失代償期肝硬化患者的5年療效分析[1]顯示,恩替卡韋+安絡化纖治療組的5年存活率為67.85%(38/56),比恩替卡韋單藥組的26.19%(11/42)顯著提高了41.66%(P<0.01)(圖8)。此外,聯合組患者血清白蛋白指標也逐年改善,與恩替卡韋單藥組比較差異有統計學意義(P<0.01)。因此,恩替卡韋聯合安絡化纖治療能降低乙型肝炎失代償期肝硬化患者死亡率,并使血清白蛋白水平逐年穩定回升,對失代償期乙肝肝硬化患者病情恢復和穩定有重要臨床意義?! ?img alt="" class="fullScreen" height="457.83718104495745" src="https://nwzimg.wezhan.cn/contents/sitefiles2028/10143134/images/37123649.jpg" style="float:" width="100%" />

  另一項關于安絡化纖聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的薈萃分析[2]納入26篇文獻、2663例患者(ETV+ALHX患者1339例,對照組單用ETV患者1324例)。對不良反應進行描述性分析,發現安絡化纖的安全性較高。結果顯示,安絡化纖聯合恩替卡韋在治療肝硬化的過程中對于抗肝纖維化、延緩肝硬化進展有重要意義;在縮小門靜脈直徑、脾厚度、提高門靜脈內徑改善率及脾靜脈內徑改善率方面,均明顯優于恩替卡韋單藥組,差異有統計學意義(P<0.05)。

  強烈推薦

  安絡化纖被各大指南和共識納入

  憑借出色的臨床療效、完整的機制研究和大型臨床試驗,安絡化纖被納入肝病相關各大指南和共識,包括《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)、《肝硬化診治指南》(2019版)、《中醫內科臨床診療指南——肝纖維化》(2019版)、《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》(2019版)、《肝硬化肝性腦病診療指南》、《肝纖維化中西醫結合診療指南》(2019版)、《肝纖維化診斷及治療共識》(2019版)等。

  值得一提的是,剛剛發布的2022年版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》中的推薦意見6:重視病因治療,積極進行抗病毒和抗肝纖維化等治療(A1)。安絡化纖丸等中藥可用于緩解肝纖維化、肝硬化及GOV等(B1)。

  一脈相承

  安絡化纖抗肺纖維化潛力大

  不僅能逆轉肝纖維化,2020年開展的“安絡化纖治療新冠肺炎康復期患者的安全性和有效性分析”的中醫藥應急項目,體現了安絡化纖治療肺纖維化的潛力。這項前瞻、多中心、開放、隨機、對照研究納入27例患者(治療組19例,對照組8例),安絡化纖治療6個月后,治療組患者肺部CT評分(1.86±0.14)較基線(2.18±0.18)明顯改善(P=0.046)。

  6分鐘步行試驗方面,治療組3個月(P=0.020)、6個月(P=0.002)隨訪結果均較基線有明顯改善,而對照組則無明顯差異。研究提示,安絡化纖在治療新冠肺炎導致的肺纖維化方面值得進一步深入探索。

  小結

  王貴強教授在總結中強調,基于安絡化纖抗纖維化機制明確、臨床療效確切,建議臨床對明顯肝纖維化人群在抗病毒基礎上聯合安絡化纖進行抗纖維化治療,如此能夠更有效地控制疾病進展,降低肝病終末期事件發生。

  李太生教授在點評時表示,自科技部2008年開展“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”國家科技重大專項以來,我國臨床傳染病學專家做了大量工作。對于慢性肝病、慢性肺病等各種慢性疾病,單靠抗病毒治療難以實現纖維化逆轉。王貴強教授牽頭的乙型肝炎肝纖維化前瞻性、多中心研究證明聯合安絡化纖治療比單純抗病毒治療能夠減少肝纖維化的發生。同時通過對機制的研究也進一步探明了相關的作用靶點。期待未來有更多更新的進展,也期待安絡化纖在其他疾病如肺纖維化的治療方面也有更大突破,給更多患者帶來切實獲益。

  參考文獻:

  [1]孔慶芬,梅光濤,楊艷霞,李陽,邵艷芳,繆新權.恩替卡韋聯合安絡化纖丸治療56例乙型肝炎失代償期肝硬化患者5年療效分析[J].中西醫結合肝病雜志,2020,30(06):506-508.

  [2]張瑩雪,孫鳳霞,李曉玲.安絡化纖丸聯合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的系統評價[J].中國醫院用藥評價與分析,2022,22(01):70-76+82.DOI:10.14009/j.issn.1672-2124.2022.01.015.

  

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